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是药三分毒,了解这种蛋白结构可指导安全用药

2018/11/12提供者: 上海远慕生物科技有限公司 人气指数:28 进入该公司展台

混合使用风险增加

该类药物包括安定(diazepam)、阿普唑仑(alprazolam) 等,几十年来一直被用作镇定剂使用,主要用于缓解焦虑。同时它们对健康造成的危害(如上瘾等)也众所周知。然而,上周发表的一项研究指出了将它们与阿片类止痛药混合的具体危险:当服用阿片类药物的人同时服用苯二氮卓时,过量服用阿片类药物的风险要高出五倍。

根据美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所的资料,涉及阿片类药物的过量用药中,近三分之一也涉及苯二氮卓类药物 。这是因为这两类药物都是中枢神经系统的抑制剂。它们共同作用后可引发呼吸困难,进而导致窒息。因此, FDA 和其他监管机构一再试图强调这两种药物处方的风险。在上个月NEJM杂志发表的一篇前瞻性文章中,FDA就呼吁“积极主动的药物警戒”——即更好地跟踪不同或相同医生给病人开的药。

 

 

只有更安全的用药才能作为一个长期有效的解决方案。目前,开发非上瘾类阿片类药物的工作已经展开,科学家们旨在找到具有相同镇静作用但没有危险副作用的化合物。

发现与苯二氮卓类药物相关的蛋白结构

6月27日,发表在《自然》杂志上题为“Structure of a human synaptic GABAA receptor”的文章中,科学家提出了一项有助于这类研究的进展:他们发现了一种主要集中在大脑突触附近、被称为GABAA受体的膜蛋白详细结构。苯二氮卓类药物和其他一些药物的生理效应就是通过与这种受体结合而触发的。

作者们介绍,GABAA受体的结构非常复杂,化学家无法用传统的结构生物学技术解决。因此,他们转向求助于低温电子显微镜(cryo - electronic microscopy, cryo - EM ),这是一种将电子束射向被冻结在溶液中的蛋白质的技术,旨在解决更为复杂的人类蛋白质的结构问题。

GABAA受体包含多个亚基,这些亚基可以多种方式排列在所谓的亚型中(isoforms);这篇Nature论文着眼于在人类大脑突触中发现的主要亚型。高分辨率的结构揭示了神经递质GABA (γ-氨基丁酸)和苯二氮卓类药物是如何与亚基之间的界面结合的。

新型替代化合物?

作者们认为,关于苯二氮卓类药物如何与这种受体结合的确切信息可帮助开发治疗焦虑、癫痫和其他神经疾病的新化合物。

此外,蛋白质的复杂性还有助于解释它最显著的特征之一——多功能性。除了与苯二氮卓类药物结合,GABAA受体还可被巴比妥酸盐、酒精、麻醉剂和类固醇等化合物激活。因此,了解其结构也有助化学家在这些领域找到治疗性化合物。接下来,他们将确定这些化学性质不同的药物的作用方式。

最后,研究人员指出,传统的阿片类药物与苯二氮卓类药物已经帮助了数百万人,且只要小心使用,将会继续造福人类。但过度使用也必然导致不良风险的发生。而现在,基础结构生物学的介入或能为我们今后如何正确用药指明方向。

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